hore

90 rokov ortopédie na Slovensku / 90 Years of Orthopaedics in Slovakia 90 rokov ortopédie na Slovensku / 90 Years of Orthopaedics in Slovakia

„Bez minulosti niet prítomnosti,“ hovorí odborný editor publikácie profesor MUDr. Milan Kokavec, PhD., pre ktorého je história  ortopédie a traumatológie srdcovou záležitosťou.

7.8.2013

 

RUBRIKA ZRIEDKAVÉ CHOROBY

Alkaptonúria  a ochronóza

 

-

Alkaptonúria je dedičná porucha metabolizmu aromatických aminokyselín fenylalanínu a tyrozínu, pri ktorej sa následkom defektnej aktivity enzýmu oxidázy kyseliny homogentizovej táto kyselina nerozštiepi, hromadí sa v organizme a vylučuje sa močom. Jej polymér - ochronotický pigment - sa usádza v tkanivách bez cievneho zásobenia. Ide o zriedkavé ochorenie, ktoré u nás postihuje jedného z 19 000 pacientov.

 

Klinické príznaky

Alkaptonúriu charakterizujú:


vylučovanie alkaptonu,


prítomnosť kyseliny homogentizovej v moči,


viditeľné, funkčne neškodné
príznaky na očiach a ušiach,


invalidizujúce zmeny na
pohybových ústrojoch.

 

Ako sa alkaptonúria prejavuje?

Porucha metabolizmu pri alkaptonúrii sa týka predovšetkým jednej z aminokyselín, konkrétne tyrozínu. Aminokyseliny sú stavebnými jednotkami bielkovín a bežne ich prijímame v strave. V prípade alkaptonúrie je porucha spôsobená mutáciami v géne enzýmu oxidáza kyseliny homogentizovej, ktorý sa na štiepení tyrozínu podieľa. V dôsledku nefunkčnosti tohto enzýmu sa následne v tele pacientov hromadí kyselina homogentizová a jej oxidačný produkt - ochronotický pigment vo forme modrastočiernych depozitov v tkanivách. Postupne sa ukladá hlavne v chrupkovitom tkanive, čo vedie k jeho patologickým zmenám. Tomuto prejavu ochorenia hovoríme ochronóza. Pigment sa ukladá do rozličných spojivových tkanív - očného bielka, chrupiek, väzív, v menšej miere do endokardu, čo je blana pokrývajúca vnútro srdcovej dutiny, do obličiek, pľúc a do sluchového aparátu. Najviac sú poškodené kosti. Kyselina homogentizová sa vylučuje tiež močom, čo patrí medzi hlavné príznaky tohto ochorenia. Ukladanie ochronotického pigmentu spôsobuje degeneratívne zmeny na chrbtici, poškodzuje chrupky, ktoré sa stávajú krehkejšími a strácajú elasticitu. Tieto zmeny sa začínajú prejavovať približne po dosiahnutí tridsiateho roku veku. Kardiovaskulárne poruchy zahŕňajú kalcifikáciu aortálnych a mitrálnych chlopní a šelest srdca. Komplikáciou pre alkaptonurikov býva často nález obličkových a prostatických kameňov, a to aj v detskom veku. Patologické zmeny na viacerých orgánových systémoch spôsobujú pacientom postupnú invalidizáciu a vyradenie z pracovného procesu. Liečiť sa dajú len príznaky, nie samotné ochorenie. Aspoň zatiaľ.

Najviac detských alkaptonurikov je na Slovensku

 

Už v 30. rokoch minulého storočia vedci zistili, že približne polovica postihnutých jedincov pochádzala z príbuzenských manželstiev. Neskôr sa potvrdilo, že v určitých oblastiach Slovenska bola frekvencia ochorenia až desaťnásobne vyššia v porovnaní so spomenutými údajmi. Tento fakt zaujal aj slovenských lekárov a vedcov, ktorí v 50. rokoch minulého storočia porovnávali rodinný výskyt ochorenia a geografické súvislosti. Významné slovenské kapacity, profesori, špecialisti na ortopédiu a reumatológiu Siťaj, Červeňanský a Urbánek potom výsledky spracovali vo veľkej monografii Alkaptonúria a ochronóza (1956), ktorá aj vo svetovom písomníctve predstavuje prvý veľký komplexne spracovaný súbor chorých s alkaptonúriou a ochronózou. Na ich štúdie neskôr nadviazal ďalší významný slovenský pediater, zakladateľ slovenskej lekárskej genetiky, profesor Sršeň s manželkou docentkou Sršňovou a ďalšími spolupracovníkmi. Skríningom vyšetrili 610 000 obyvateľov Slovenska a do roku 1996 zaevidovali 204 pacientov s alkaptonúriou, z toho 106 deti do 15. roku života, čo predstavuje najväčší súbor detských pacientov na svete. Vykonali tiež skríning v skupine 509 192 novorodencov, ktorý odhalil incidenciu alkaptonúrie na Slovensku v prípade 1 z 19 000 jedincov.

 

Prečo je na Slovensku toľko alkaptonurikov?

Zvýšený výskyt na Slovensku sa vysvetľuje tým, že pacienti pochádzajú z hornatých oblastí, kde sa osídlenie vyvíjalo až do 2. svetovej vojny ako genetické izoláty s častým príbuzenským krížením. Ide predovšetkým o Kysuce, Oravu, okolie Trenčína a Horehronie. Treba však pripomenúť, že k veľkosti súborov pacientov s alkaptonúriou prispel aj aktívny spôsob vyhľadávania chorých, ktorý má na Slovensku užvyše 50-ročnú tradíciu a datuje sa od prvého prípadu, ktorý opísal Siťaj v roku 1947.

 

 

 

Tmavý moč a čierny pigment

Prvé príznaky alkaptonúrie sa zjavujú už novorodencom. Ich moč na vzduchu tmavne a zanecháva na plienkach hnedočierne škvrny. Pri styku s alkalickým mydlom sa škvrny zvýraznia a nedajú sa vyprať. Tmavý ušný maz sa tiež zjavuje po narodení. Príznaky tmavého moču a ušného mazu zostávajú viac rokov ako jediné klinické prejavy alkaptonúrie. V organizme postihnutom touto metabolickou poruchou sa zatiaľ odohráva oveľa závažnejší proces. Oxidatívnou polymerizáciou homogentizovej kyseliny vzniká ochronotický pigment, ktorý sa usadzuje v bradytrofických tkanivách (bez krvného zásobenia - pozn. red.) a sfarbuje ich do hnedočierna. V zásade je to benígny proces, ktorý prebieha dlho nepozorovane.

Prvé príznaky usadzovania ochronotického pigmentu sa môžu zistiť pri náhodnom odbornom vyšetrení v prednom segmente oka. Pigmentové škvrny na sklére sú najnápadnejšie, ale pacientom nespôsobujú poruchy zraku.

Súbežne s očnými prejavmi sa zjavujú viditeľné ochronotické zmeny aj na ušniciach po desiatom až 15. roku života. Na chrupavke vidieť nebolestivé, tvrdé, drsné hrbolčeky, pevne spojené so spodinou a presvitajúce cez jemnú pokožku na tmavo-modro-fialovo. V pokročilom štádiu niekedy vznikajú deformácie ušnice. Pacienti môžu mať aj výraznejšie postihnutie percepčného aparátu. Prejavy alkaptonúrie na sluchovom orgáne sú charakteristické a často vedú k diagnóze ochorenia.

Rovnako typické pre alkaptonurickú ochronózu sú zmeny na koži, najmä hnedastá alebo modrastá pigmentácia kože pod pazuchou, na tvári, na krku a na rukách, zriedkavo aj na nechtoch. Vzhľadom na ich viditeľnosť môžu mať význam pre včasnú diagnózu alkaptonurickej ochronózy.

Ochronotický pigment sa usadzuje aj na vnútorných orgánoch. V oblasti kardio-vaskulárnych ústrojov sú to myokard a cievy.

 

Ochorenie degeneruje chrbticu a kĺby

Z klinického hľadiska sa najzávažnejší proces odohráva na kĺboch ako tzv. ochronotická artropatia. V podstate je to degeneratívny proces známej genézy s výraznou tendenciou k invalidizácii. Ťažiskom klinických prejavov ochronotickej artropatie od začiatku ochorenia je chrbtica. Prvé subjektívne ťažkosti sa zjavujú na konci tretej vekovej dekády. Podľa pohlavia je značná prevaha mužov v pomere k ženám 2 : 1.

V dôsledku degeneratívnych zmien na platničkách sa medzistavcové priestory zužujú, čo sa prejaví na znížení celkovej výšky tela. Za 20 rokov niekedy až o 8 cm.

Röntgenologickým vyšetrením sa na chrbtici zisťuje charakteristické zvápenatenie medzistavcových diskov. Na telách stavcov vznikajú osteolytické a hyperplastické zmeny a druhotná reaktívna novotvorba kosti. Vytvárajú sa osteofyty (kostné výrastky - pozn. red.) a miestami až mohutné kostné premostenia. Kým chrbticu majú postihnutú všetci pacienti s ochronotickou artropatiou, periférne kĺby sú postihnuté často, no nemusí to byť pravidlom. Malé kĺby majú zvyčajne „ušetrené" a veľké kĺby sú postihnuté v tomto poradí: kolená (64 %), ramená (42,3 %) a bedrové kĺby (34,6 %).

 

Diagnostika

Diagnostika alkaptonúrie spočíva v dôkaze homogentizovej kyseliny v moči. Tá sa v moči zdravého človeka nevyskytuje. Diagnóza ochronózy sa zakladá na náleze pigmentových škvŕn na očných šruktúrach, na šedo-modro presvitajúcom sfarbení ušníc a kože v podpazuší a na rtg. náleze kalcifikovaných medzistavcových platničiek. V pokročilejšom štádiu ochorenia sú pre ochronotickú artropatiu typické nepravidelne vyčnievajúce tŕňové výbežky na hrudníkovej a bedrovej chrbtici a špecifický je nález pigmentovaných inklúzií v bunkách synoviálneho výpotku.

 

Terapia

Zatiaľ nie je dostupná kauzálna liečba alkaptonúrie, takže liečebné zásahy majú za cieľ znížiť vylučovanie homogentizovej kyseliny v moči, obmedziť vznik ochronózy a liečiť ochronotickú artropatiu.

S cieľom znížiť vznik homogentizovej kyseliny a jej vylučovania v moči sa v posledných desaťročiach vyskúšali rôzne dietetické zásahy, vitamíny, hormonálne a iné prípravky s neurčitým a v niektorých prípadoch len prechodným efektom. Čo sa týka úsilia obmedziť tvorbu ochronotického pigmentu, a tým aj znížiť riziko vzniku ochronózy s jej škodlivými následkami najmä v oblasti pohybových ústrojov, pripisuje sa pozitívny vplyv vitamínu C. Naznačujú to priaznivé výsledky experimentálnych prác i klinických štúdií. Doteraz však chýba dlhodobá kontrolná klinická štúdia, ktorá by tento problém objasnila.

Liečebno-preventívne zásahy zamerané na ovplyvnenie ochronotickej artropatie sa v podstate zhodujú s opatreniami používanými pri liečbe degeneratívneho ochorenia chrbtice a končatinových kĺbov. Podávajú sa nesteroidové antireumatiká, fyzikálna liečba, balneoterapia s rehabilitáciou, vykonáva sa prevencia vzniku deformácií a podľa potreby sa robia reumochirurgické výkony.

Veľmi dôležitá je depistáž, teda cielené vyhľadávanie a zachytenie všetkých nových prípadov detí s alkaptonúriou, ich sústavné sledovanie, usmernenie diéty a životosprávy, správny výber športov a najmä vhodného zamestnania.

Pokrok v terapii smeruje k priamej farmakologickej redukcii (zníženiu) kyseliny homogentizovej. V súčasnosti prebiehajú klinické skúšania účinnej látky nitizinón. Tento liek sa aktuálne používa na liečbu iného zriedkavého ochorenia - tyrozinémie, pri ktorom chorým chýba enzým na metabolické odbúravanie tyrozínu - rovnakej aminokyseliny, ktorá zohráva svoju rolu pri alkaptonúrii.

 

Pripravené v spolupráci s prof. MUDr. Jozefom Rovenským, DrSc., FRCP