hore

90 rokov ortopédie na Slovensku / 90 Years of Orthopaedics in Slovakia 90 rokov ortopédie na Slovensku / 90 Years of Orthopaedics in Slovakia

„Bez minulosti niet prítomnosti,“ hovorí odborný editor publikácie profesor MUDr. Milan Kokavec, PhD., pre ktorého je história  ortopédie a traumatológie srdcovou záležitosťou.

7.8.2013

 

RUBRIKA ZRIEDKAVÉ OCHORENIA

Postihnutie srdca pri Fabryho chorobe

MUDr. PeterSolík, PhD.

Kardiologické oddelenie, Nemocnica svätého Michala, a. s., Bratislava

 

Fabryho choroba je progresívne, multisystémové ochorenie. Patrí medzi vzácne, dedičné, metabolické, tzv. lyzozómové ochorenia a prejavuje sa predovšetkým postihnutím srdcovo-cievneho systému.

Podstatou ochorenia je chýbanie enzýmu alfa-galaktozidáza A (alfa-Gal A).

Čiastočné alebo úplné chýbanie aktivity tohto enzýmu má za následok hromadenie medziproduktov metabolizmu glykosfingolipidov v lyzozómoch(organely buniek obsahujúce enzýmy). Postihnuté sú predovšetkým endotelové bunky, a preto medzi hlavné manifestácie ochorenia patrí kardiovaskulárne postihnutie. Bez liečby je prognóza pacientov nepriaznivá, pričom platí, že prognóza mužov je horšia ako žien. Postihnutí pacienti zomierajú najmä na kardiovaskulárne príhody a zlyhanie obličiek.

 

„Vďaka enzýmovej substitučnej liečbe došlo k významnému zlepšeniu prognózy týchto pacientov."

 

Lyzozómy a enzýmy

V ľudskom organizme dochádza k neustálej obnove tkanív. Je zabezpečená odumieraním jednotlivých buniek a ich nahradením novými bunkami. Aby obnova mohla prebiehať, je potrebné zabezpečiť odbúranie jednotlivých stavebných zložiek buniek tak, aby sa dali opäť využiť. Jednou takouto stavebnou zložkou je skupina látok zložená z bielkovín a polysacharidov (glykosfingolipidy). Na ich odbúranie je potrebná celá kaskáda enzýmov, ktoré sú v bunke uložené v lyzozómoch. Ak dôjde k nedostatočnej funkcii alebo k úplnému chýbaniu aktivity niektorého z týchto enzýmov, naruší sa odbúravanie látok a v lyzozómoch buniek dochádza k hromadeniu príslušného metabolitu. Jeho hromadením v organizme môže byť postihnutý ktorýkoľvek orgán. Pri postihnutí viacerých orgánových systémov naraz (napr. nervový systém, cievy, srdce, obličky, zmyslové orgány a pod.) hovoríme o multisystémovom ochorení.

Fabryho choroba patrí medzi vzácne, zriedkavé ochorenia, tzv. orphandisease.Je najčastejším lyzozómovým ochorením.Vyskytuje sa vo všetkých etnických skupinách. Odhadovaná prevalenciaFabryho choroby je od 1:40 000 v populácii mužov a 1:117 000 v celej populácii. Posledné výskumy založené na genetickom skríningu ukázali, že ochorenie je asi 20-krát častejšie, ako sa predpokladalo. Výskyt sa blíži jednému postihnutému na 1 500 mužských novorodencov.

Práve nízky výskyt v populácii spolu s nepoznaním prejavov ochorenia je príčinou, prečo mnoho pacientov blúdi po ordináciách rôznych špecialistov bez toho, aby im správne stanovilidiagnózu, a mohla sa začať potrebná enzymatická substitučná liečba, ktorou sa nahrádza chýbajúci enzým. Len vďaka včasnému odhaleniu ochorenia a skorej enzymatickej liečbe je možné zlepšiť kvalitu života, ako aj samotnú prognózu pacientov.

Klinické prejavy

Každý pacient s Fabryho chorobou je unikátny z hľadiska veku pri manifestácii prvých príznakov, kombinácie klinických prejavov, progresie ochorenia a výskytu sprievodných ochorení. Hoci existuje výrazná variabilita tohto ochorenia, zvyčajne sa prvé príznaky rozvinú už v detstve, čo spôsobuje značnú chorobnosť i napriek absencii orgánovej dysfunkcie. Popisujú sa tri rôzne fenotypy ochorenia:

1. klasická Fabryho choroba, prítomná vo väčšine prípadov mužov, ktorí majú menej ako 1 % reziduálnej (zvyškovej) enzýmovej aktivity;

2. kardiálny typ (s prevažujúcim alebo výhradným srdcovým postihnutím) je opísaný pri niektorých mužoch s reziduálnou enzýmovou aktivitou 1 až 10 %;

3. ženský typ ochorenia, kde závažnosť postihnutia môže siahať od klasického ťažkého mužského typu až po formu bez akýchkoľvek klinických príznakov.

Pri Fabryho chorobe je postihnutý nervový systém, čo sa prejavujecievnymi mozgovými príhodami v mladom veku či poruchami sluchu ako tinnitus. Pacienti trpia závratmi alebo mávajú psychické problémy (napr. depresiu.) Postihnutá býva aj koža, oči a tráviaci trakt. Pacienti trpia nevoľnosťou, zvracaním, hnačkami, majú spomalenú peristaltiku, nepriberajú na hmotnosti alebo všeobecne neprospievajú.

Kardiovaskulárne postihnutie

Srdce má postihnuté každý pacient s Fabryho chorobou. K ukladaniu patologického substrátu dochádza nielen v endotelových bunkách arteriol (malých tepien), ale rovnako aj v bunkách hladkého svalstva ciev. Následkom je zníženie koronárnej rezervy, endotelová dysfunkcia a ischémia srdcového svalu. K ukladaniu patologického substrátu dochádza aj v samotných bunkách srdcového svalu, ktorýreaguje hypertrofiou (zhrubnutím), ale aj zánikom funkčného myokardu a jeho nahradením fibrotickým tkanivom (zjazvovatením tkaniva). Fibróza a jej vznik spravidla predstavujú nepriaznivú prognózu a zlú odpoveď na liečbu. Hypertrofia je spojená s poruchou plnenia ľavej komory. Pacienti majú prejavy srdcového zlyhávania predovšetkým v dôsledku diastolickej dysfunkcie. Systolické srdcové zlyhávanie je vzácne. Postihnutý je aj prevodový systém srdca. Nezriedka je potrebná implantácia trvalého kardiostimulátora. Pacienti sú ohrození vznikom rôznych arytmií, najmä fibriláciou predsiení. Arytmie sú jedným z možných dôvodov vzniku systémovej embolizácie, vrátane mozgovej. Najzávažnejšou arytmologickou komplikáciou Fabryho choroby je vznik komorových porúch rytmu, ktoré sú jednou z príčin úmrtí. Príčinou úmrtia môže byť aj srdcové zlyhanie či infarkt myokardu.

Diagnostika Fabryho choroby

Diagnóza Fabryho choroby vychádza z dôkladnej anamnézy pacienta, z klinického obrazu a stanovuje sa za pomoci ďalších pomocných vyšetrení. Patrí k nimoftalmologické vyšetrenie štrbinovou lampou (corneaverticillata). Nevyhnutné je EKG a echokardiografické vyšetrenie, ako aj vyšetrenie morfológie a funkcie obličiek. Typický je bioptický nález ukladania patologického materiálu v postihnutých tkanivách. Diagnózu je potrebné potvrdiť dôkazom enzymatického defektu, t. j. zníženej aktivity alfa-Gal A. Dá sa zistiť metódou tzv. „suchej kvapky krvi", kedy sa vyšetruje enzýmová aktivita tohto enzýmu v plazme (možno ju však vyšetriť aj v periférnych leukocytoch alebo vo fibroblastoch). Deficit alfa-Gal A je nevyhnutné potvrdiť aj následným genetickým vyšetrením (dôkaz špecifickej mutácie génu pre alfa-Gal A). Keďže ide o dedičné ochorenie, aj neskoré určenie diagnózy má svoj význam, lebo sa tým vytvorí možnosť včasnej diagnostiky a účinnej terapie pre iných postihnutých členov potenciálne ohrozenej rodiny.

Liečba nahrádzaním chýbajúceho enzýmu

Symptomatická liečba ochorenia spočíva v tlmení bolesti podávaním analgetík či gabapentínu. Podávame ACE-inhibítory alebo sartany s cieľom spomaliť rýchlosť redukcie renálnej(obličkovej) funkcie, ako v terapii srdcového zlyhávania. Pri závažných prevodových poruchách je potrebná implantácia kardiostimulátora, resp. defibrilátora. Pacientom indikujeme antiagregačnú liečbu v prevencii mozgových príhod, resp. antikoagulačnú liečba pri fibrilácii predsiení.

Veľkým prínosom je možnosť kauzálnej liečby aplikáciou chýbajúceho enzýmu alfa-Gal A. V súčasnosti sú na enzymatickú substitučnú terapiu registrované dva rekombinantné preparáty s účinnými látkami agalzidáza alfa a agalzidáza beta. Oba preparáty sa podávajú vo forme intravenóznej infúzie