hore

90 rokov ortopédie na Slovensku / 90 Years of Orthopaedics in Slovakia 90 rokov ortopédie na Slovensku / 90 Years of Orthopaedics in Slovakia

„Bez minulosti niet prítomnosti,“ hovorí odborný editor publikácie profesor MUDr. Milan Kokavec, PhD., pre ktorého je história  ortopédie a traumatológie srdcovou záležitosťou.

7.8.2013

 

RUBRIKA ZRIEDKAVÉ CHOROBY

Terapia a odporúčania v liečbe systémového lupusu

prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., FRCP

doc. Ing. Stanislava Blažíčková, PhD.1, 2

doc. MUDr. Milan Luliak, PhD.3

riaditeľ Národného ústavu reumatických chorôb, Piešťany

1Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce, Trnava

2Laboratóriá, s. r. o. Piešťany

3Inštitút fyzioterapie, balneoterapie a liečebnej rehabilitácie, Piešťany

 

Systémový lupus erythematosus je chronické, multisystémové autoimunitné ochorenie, ktoré v prípade, že postihne životne dôležité orgány, môže byť až fatálne, teda život ohrozujúce. Najtypickejšie sú zápalové prejavy rôznych orgánových systémov. Hoci príčina nie je známa, veľkú úlohu zohrávajú genetické, hormonálne a environmentálne vplyvy.

 

Priebeh ochorenia zahŕňa sporadické prepuknutia aktivity, tzv. relapsy, ktoré môžu viesť k nenávratnému poškodeniu orgánov. Pre systémový lupus je charakteristická patologická tvorba protilátok namierených proti vlastným bunkám tela, proti antigénom. K tomu sa navyše pridružuje abnormálna aktivácia B- a T-lymfocytov. Priebeh ochorenia je fázový, striedajú sa akútne, subakútne a chronické perzistujúce fázy s bezpríznakovou fázou.

Ochorenie postihuje predovšetkým ženy v produktívnom veku, priemerný vek vzplanutia ochorenia je 29 rokov. Typický je variabilný klinický obraz s prítomnosťou viacerých symptómov s rozmanitým priebehom a prognózou. Najčastejšie bývajú postihnuté kĺby, koža, svaly, ale tiež vnútorné orgány: obličky, pľúca, srdce, cievy, centrálny nervový systém a tráviaci trakt. Ku klinickým príznakom patrí katabolizmus sprevádzaný horúčkou a kachektickým syndrómom (súvisí s podvýživou, pretože počas aktívnej fázy ochorenia prebiehajú v tráviacom trakte zápalové procesy, čo spôsobuje poruchu vstrebávania živín). Poškodenie spojivového tkaniva má za následok rozvoj atritídy či poškodenie srdcového svalu. Poškodenie ciev sa prejaví na obličkách, koži, centrálnom nervovom systéme či očnej sietnici. Podľa štúdií majú niektorí pacienti až sedem orgánových poškodení, pričom stupeň orgánového poškodenia úzko súvisí s aktivitou ochorenia.

Prevalencia, teda pomer počtu chorých k počtu obyvateľov, je na Slovensku asi 26 na 100 tisíc obyvateľov (ide o dispenzarizovaných pacientov), pričom ročne pribudnú asi traja noví pacienti.

 

Cieľ liečby

V popredí stojí potlačenie klinických prejavov, potlačenie tvorby autoprotilátok, navodenie remisie (teda zmiernenie až vymiznutie príznakov choroby - pozn. red.), zabránenie vzniku relapsov (vzplanutia ochorenia - pozn. red.) a ireverzibilného poškodenia orgánov pri zachovaní čo najlepšej kvality života pacienta.

V liečbe systémového lupusu sa uplatňujú nesteroidné antiflogistiká, antimalariká, glukokortikoidy, imunosupresíva, biologická liečba a tiež režimové opatrenia a nefarmakologická liečba.

K tradičnej terapii pat­ria glukokortikoidy, cyklofosfamid a cyklosporín A, pri ťažkých formách nachádzajú uplatnenie okrem azatioprínu i vysoké dávky imunoglobulínov. Intenzívny výskum patogenézy systémového lupusu objavil v posledných rokoch ďalšie možné ciele pre terapeutický zásah. Pacienti ma­jú v periférnej krvi znížený počet B-lymfocy­tov. Napriek tomu vedie ich aktivácia k produkcii autoprotilátok a následnému vytváraniu imunokomplexov. Cielená terapia je zameraná na odstránenie týchto lym­focytov rôznymi spôsobmi. Napríklad zablokovaním dôležitých miest tzv. receptorov na B-lymfocy­toch, inhibíciou ostatných spolupracujúcich receptorov pri aktivácii lymfocytov, inhibíciou produkcie cytokínov ovplyvňujú­cich B-lymfocyty a na elimináciu autoreaktívnych B-lymfocytov.

Biologická liečba

Biologická liečba je cielená, upravuje a využíva biologické odpovede organizmu. Stále viac vieme o štruktúrach a pochodoch na povrchu a vo vnútri bunky. Vďaka tomu je ju možné zacieliť na také molekuly a pochody, ktoré sú typické pre zmenené bunky v normálnom tkanive alebo bunky, ktoré by sa v danom mieste nemali vyskytovať vôbec alebo len v malej miere. Podstatou biologickej liečby je cielený regulačný zásah do biologických procesov, ktoré sprevádzajú vznik a vývoj choroby.  „Biologikami", teda biologickými liekmi, sú vysoko účinné látky biologickej povahy, ktoré sú zhodné alebo veľmi podobné látkam, ktoré organizmus sám produkuje.

Pri systémovom lupuse sa vychádza z nových poznatkov o vzniku a priebehu ochorenia, v čom  zohrávajú dôležitú úlohu najmä spomínané B- a T-lymfocyty. Ukázalo sa, že B-lymfocyty nie sú len pasívnymi producentmi autoprotilátok, ale majú centrálnu úlohu v autoimunitných procesoch cestou nekonvenčných mechanizmov zahŕňajúcich rozpoznanie a spracovanie antigénu a usmernenie (moduláciu) ostatných imunokompetentných buniek. Práve preto sa B-lymfocyty stali terčom záujmu vedcov pri hľadaní nových terapeutických možností. Cieľom biologickej liečby je nájsť takú liečbu, ktorá predĺži obdobie, kedy dôjde k orgánovému poškodeniu a súčasne sa zastaví aktivita zápalového ochorenia, minimalizujú sa vedľajšie účinky liečby, aj riziko infekcie. Vďaka týmto opatreniam sa predchádza ďalšiemu orgánovému poškodeniu, čo vedie k zachovaniu lepšej kvality života pacientov.

 

Ako to funguje?

Imunitný systém kontroluje tvorbu autoreaktívnych lymfocytov, aby sa dosiahla funkčná rovnováha potrebná pre imunitný dohľad, prostredníctvom ktorého imunitný systém rozpoznáva vnútorné škodliviny. Na B-bunkách sa nachádzajú rôzne receptory, ktoré túto krehkú rovnováhu udržiavajú. Jedným z takýchto receptorov je receptor označený skratkou BCR, ktorý spúšťa apoptózu (riadená smrť buniek) alebo prežívanie buniek. Ďalším je receptor, na ktorý sa naviaže aktivujúci faktor B-lymfocytov (BLyS). Pri autoimunitnom ochorení, akým je aj systémový lupus, nie je vyváženosť apoptózy a prežívania buniek. Porucha je na strane apoptózy, B-bunky určené na apoptózu, prežívajú a produkujú protilátky, ktoré vedú k poškodeniu zdravých tkanív a orgánov. Keďže pacienti so systémovým lupusom majú abnormálnu aktiváciu B-buniek vedúcu k poškodeniu tkanív a orgánov, pozornosť vedcov sa sústredila na vyváženie tohto stavu a snaží sa úplne odstrániť alebo aspoň obmedziť tvorbu autoprotilátok.

Za posledné roky sa skrátilo časové obdo­bie, ktoré uplynie medzi objavom nových cieľových molekúl, vývojom liekov proti ta­kýmto terčom a zavedením týchto liekov do klinickej praxe. Pri lupuse sa začali klinické skúšky s monoklonovými protilátkami namierenými proti diferenciačným antigénom B-lymfocytov. Diferenciačné antigény sú molekuly, receptory, charakterizujúce bunku v danom aktuálnom stave, prostredníctvom ktorých sa realizujú aj mnohé imunitné odpovede. Sú komunikátormi medzi jednotlivými bunkami alebo aj v rámci jednej a tej istej bunky. Takýchto receptorov je na bunkách niekoľko desiatok. Ďalšou z možností ako zastaviť aktiváciu B-lymfocytov a obmedziť prežívanie autoreaktívnych buniek je priame zablokovanie aktivity B lymfocytov (inhibícia BLySu) alebo nepriamo - moduláciou spolupráce T- a B-lymfocytov a zastavením komunikácie a  aktivácie T- a B-lymfocytov.

 

Monoklonové protilátky

látka (MoAb), ktorá bola prvýkrát použitá v roku 1997 pri liečbe non-Hodgkinových lymfómov. Jej účinok spočíva v odstraňovaní B-lymfocytov. Pacienti ho dobre tolerujú a dlhotrvajúce, otvorené štúdie preukázali výrazne zlepšenie ich stavu už po šiestich mesiacoch po odstránení B-lymfocy­tov. Súčasne bolo možné redukovať dávku kortikosteroidov. Reakcia po infúzii bola pozorovaná v jednotlivých štúdiách približne v 10 % prípadov pa­cientov, v 4 % prípadov sa opakovala i pri druhej infúzii. Plne humanizovaná anti-CD20 MoAb je v súčasnosti vo vývine a pravdepodobne zníži výskyt poinfúznych reakcií.

 

Anti-CD22 monoklonová protilátka

Najnovšie sa do liečby zavádza humani­zovaná MoAb anti-CD22 epratuzumab. Po­dobne ako anti-CD20 monoklonová poritlátka je zameraná na odstránenie B-lymfocytov. Rituximab a epratuzumab pôso­bia na B-lymfocyty rozdielne cez rôzne diferenciačné molekuly, čo by mohlo v budúcnosti umožniť ich vzájomnú kombináciu. Pri dávaní epratuzumabu dochádzalo k zníženiu aktivity ochorenia, k zníženiu dávky kortikosteroidov. Zlepšenie stavu priaznivo hodnotili lekári i samotní pacienti. Okrem toho štúdie preukázali, že epratuzumab pacienti znášajú dobre, s podobným profilom bezpečnosti ako v prípade placeba. Výskyt závažných nežiaducich účinkov, najmä infekcií a reakcií spojených s infúziou, bol podobný ako v kontrolných skupinách bez biologickej liečby. Za pozornosť stojí zníženie neuropsychiatrických a kardio-respiračných príznakov systémového lupusu, ktoré sú často veľmi odolné voči konvenčnej terapii.

Inhibícia cytokínov

V posledných rokoch sa záujem sústredil na ovplyvnenie produkcie cytokínov, ktoré ov­plyvňujú B-lymfocyty, resp. blokujú ich aktiváciu. Do praxe sa zaviedol inhibítor BLySu, humánna monoklonová protilátka benimumab. Jeho účinnosť sa prejavila najmä v prípade pacientov s kĺbovými a kožnými prejavmi, vaskulitídou a hematologickými abnormalitami. Liečba sa nepredpisuje napríklad pacientom  s vysokou aktivitou lupusovej nefritídy a lupusom CNS. Medzi najčastejšie vedľajšie prejavy patrili nauzea, hnačka a horúčka.

 

Výhody nových postupov

Vďaka novým postupom v liečbe a novým liekom sa prežívanie pacientov so systémovým lupusom za posledných 30 rokov dramaticky zlepšilo. Stačí spomenúť, že pred 60 rokmi prežilo štyri roky od diagnostikovania ochorenia 50 % pacientov. Dnes prežije 80 % pacientov viac ako 20 rokov. Napriek tomu majú takýto pacienti vyššie riziko úmrtia ako bežná populácia. Predčasná smrť je zväčša výsledkom aktívnej choroby a následnej infekcie a neskoré úmrtia sú zasa výsledkom aterosklerózy a kardiovaskulárnych ochorení. Preto cieľom každého lekára je nájsť správnu liečbu na ochorenie za účelom predĺženia obdobia, kedy dôjde k rozšíreniu orgánového poškodenia, upraviť primeranú úroveň liečby s cieľom kontroly alebo zastavenia aktivity zápalového ochorenia, a tým minimalizovať vedľajšie účinky, riziko infekcie a upraviť denný výkon pacienta a kvalitu jeho života. Zložitosť a rôznorodá povaha tohto ochorenia si vyžadujú individuálne prispôsobenú liečbu.

 

DO PLOCHY

Čo môže pacient urobiť sám?

Keďže ide o ochorenie zasahujúce viaceré orgány, opatrenia sú tiež rôznorodé. Napríklad pacienti s vysokým krvným tlakom a opuchmi nôh by sa mali vyhýbať nadmernému soleniu potravy alebo musia prestať soliť úplne. Pacienti s nadváhou súvisiacou napríklad aj s užívaním steroidov, sa musia usilovať udržať si pôvodnú hmotnosť alebo schudnúť, aby odľahčili váhonosné kĺby - bedrové, kolenné a chrbticu. Chorí, ktorí majú zachované obličkové funkcie, by zasa mali zvýšiť príjem bielkovín (mäso, vajcia, ryby) a obmedziť príjem vysokokalorických potravín a tukov vzhľadom na riziko cukrovky pri liečbe steroidmi. Riziko osteoporózy si zasa vyžaduje dostatočný príjem vápnika.

 

Faktory, ktoré negatívne ovplyvňujú ochorenie

 

Niektorí pacienti častejšie alergicky reagujú na niektoré lieky, poštípanie hmyzom či potraviny. Precitlivenosť na potraviny sa nemusí vždy prejaviť vyrážkou, ale napríklad aj bolesťami hlavy, kĺbov, podráždeným žalúdkom. Okrem liekov môže priebeh ochorenia negatívne ovplyvniť stres, hormonálne zmeny, slnečné žiarenie, tehotenstvo, nadmerná fyzická záťaž, infekcie. Napríklad, je vedecky preukázané, že akútny stres má výrazný negatívny účinok na imunitu. Z liekov k vzplanutiu lupusu prispievajú sulfonamidy, niektoré lieky na liečbu epilepsie či chorôb srdca. Z chemikálií tie, ktoré obsahujú dusičnany. Na vzplanutí ochorenia sa podieľajú aj hormonálne zmeny: najdramatickejšie sa to môže prejaviť po pôrode, kedy pokles hladiny niektorých hormónov vedie k opätovnému zhoršeniu príznakov. Aj počas tehotenstva, najmä v druhom a treťom trimestri, sa ochorenie môže zhoršiť. Podobne sa ochorenie zhoršuje aj tri či štyri dni pred menštruačným krvácaním. Kedysi sa pacientkam chorým na lupus, ktoré mali postihnutie obličiek a problém im spôsoboval zvýšený krvný tlak, neodporúčalo otehotnieť. Dnes máme k dispozícii účinnejšie lieky, ale aj napriek tomu treba pacientky dôkladne sledovať. Niekedy je potrebná aj hospitalizácia. Niektoré lieky na liečbu lupusu sa môžu užívať aj v tehotenstve.